Τα χρωμοσώματα είναι μεγάλες δομές που αποτελούνται από χιλιάδες γονίδια. Κάθε άνθρωπος έχει 46 χρωμοσώματα (23 ζεύγη) στα κύτταρά του. Όταν γίνεται η σύλληψη, το πρώτο κύτταρο έχει 46 χρωμοσώματα (23 από τον πατέρα και 23 από την μητέρα). Μερικές φορές όμως γίνονται λάθη και προκύπτουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Στο Σύνδρομο Down, κατά τη σύλληψη, στο ζεύγος χρωμοσωμάτων 21 εισέρχεται και ένα τρίτο χρωμόσωμα (γι’ αυτό και ονομάζεται Τρισωμία 21). Η ανωμαλία αυτή αναπαράγεται στη συνέχεια σε κάθε κύτταρο του σώματος.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, πρόκειται για ένα τυχαίο φαινόμενο κατά τη σπερματογένεση ή την ωογένεση, στη δημιουργία δηλαδή του σπερματοζωαρίου ή του ωαρίου. Μόνο ένας τύπος Συνδρόμου Down – το Σύνδρομο Down Μετατόπισης – θεωρείται κληρονομικός. Αυτός ο τύπος είναι πολύ σπάνιος.
Δεν είναι γνωστό ποια είναι η ακριβής αιτία που προκαλεί το σύνδρομο Down. Φαίνεται πως η ηλικία της μητέρας διαδραματίζει σημαντικό ρόλο. Καθώς μια γυναίκα μεγαλώνει, ο κίνδυνος να αποκτήσει ένα μωρό με σύνδρομο Down αυξάνεται σταθερά. Η ηλικία του πατέρα δεν έχει αποδειχτεί ότι επηρεάζει τη γέννηση παιδιού με Σύνδρομο Down. Επιπρόσθετα ο κίνδυνος μια γυναίκα να γεννήσει ένα παιδί με Σύνδρομο Down είναι μεγαλύτερος όταν υπάρχει στενός συγγενής με το σύνδρομο.
Παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα γέννησης παιδιού με Σύνδρομο Down είναι:
- Η ηλικία της μητέρας κατά την οποία επιτυγχάνεται η εγκυμοσύνη. Στην ηλικία των 20 ετών η συχνότητα κυμαίνεται περίπου στο 1:2000 για να ανέλθει μετά τα 40 έτη σε 1:100 ή και λιγότερο.
- Άλλοι παράγοντες είναι η γέννηση προηγούμενου παιδιού με Σύνδρομο Down από τους ίδιους γονείς.
- Η περίπτωση ένας γονέας να είναι φορέας του Μεταθετικού Συνδρόμου Down.
Δεν υπάρχουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως τοξίνες ή καρκινογόνα που μπορούν να προκαλέσουν το Σύνδρομο Down, ούτε οι επιλογές του τρόπου ζωής (όπως η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα ή η λήψη ναρκωτικών) παίζουν ρόλο. Ο μόνος γνωστός μη γενετικός παράγοντας κινδύνου για την απόκτηση παιδιού με Σύνδρομο Down είναι αυτό που μερικές φορές αναφέρεται ως προχωρημένη ηλικία της μητέρας (άνω των 35 ετών). Αυτό δεν σημαίνει, ωστόσο, ότι η απόκτηση παιδιού πριν από την ηλικία των 35 ετών αποτελεί αξιόπιστη στρατηγική για την πρόληψη του συνδρόμου Down. Περίπου το 80% των παιδιών με Σύνδρομο Down γεννιούνται από γυναίκες που είναι νεότερες των 35 ετών.